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為加強對藥械組合產(chǎn)品注冊工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進(jìn)一步鼓勵具有臨床價值的藥械組合產(chǎn)品上市，構(gòu)建適合我國國情的藥械組合產(chǎn)品的管理模式，國家藥品監(jiān)督管理局將藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評價作為監(jiān)管科學(xué)研究項目，組織制定了《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則》《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。
特此通告。
附件：1.以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則
2.以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則
國家藥監(jiān)局
2022年1月11日
附件1
以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品
注冊審查指導(dǎo)原則
以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品（本指導(dǎo)原則簡稱為藥械組合醫(yī)療器械），預(yù)期可能使產(chǎn)品在疾病的預(yù)防、治療等過程中更加安全和有效，但也可能會引發(fā)新的技術(shù)關(guān)注點，因此為了進(jìn)一步指導(dǎo)申請人對藥械組合醫(yī)療器械注冊申報的準(zhǔn)備，鼓勵該類產(chǎn)品的創(chuàng)新發(fā)展，制訂本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則系對藥械組合醫(yī)療器械注冊審查的一般指導(dǎo)文件。由于該類產(chǎn)品品種多樣，本指導(dǎo)原則主要對藥械組合醫(yī)療器械中藥物相關(guān)要求提供了指導(dǎo)，申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對資料進(jìn)行充實和細(xì)化。本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的注冊申報提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門及該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批，以及申請人對注冊申報資料的準(zhǔn)備。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)的不斷完善，以及藥械組合醫(yī)療器械技術(shù)的發(fā)展和提高，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則涉及的藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品，其中以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品按照醫(yī)療器械管理，簡稱藥械組合醫(yī)療器械。
本指導(dǎo)原則適用于藥械組合醫(yī)療器械注冊申報資料的準(zhǔn)備和注冊審查。本指導(dǎo)原則僅對產(chǎn)品中藥物部分要求提出了建議。本指導(dǎo)原則不涉及藥械組合醫(yī)療器械的界定程序及要求。
二、基本要求
藥械組合醫(yī)療器械本質(zhì)上為醫(yī)療器械產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》準(zhǔn)備相關(guān)注冊申報資料，并在注冊申請表中注明“藥械組合產(chǎn)品”。
申請人應(yīng)將藥械組合醫(yī)療器械作為單一實體評估產(chǎn)品的安全性和有效性，需特別關(guān)注藥物和/或醫(yī)療器械與藥物相互作用等引入的潛在風(fēng)險。申請人可結(jié)合已有的藥物相關(guān)信息進(jìn)行評估，但藥械組合醫(yī)療器械中藥物的安全性和有效性可能不同于單獨使用的藥物。通常藥械組合醫(yī)療器械重點關(guān)注藥物局部應(yīng)用的安全性和有效性，但當(dāng)組合應(yīng)用后藥物血藥濃度大于常規(guī)藥物使用的血藥濃度時，也需對系統(tǒng)毒性進(jìn)行評價。
必要時，建議申請人同時參考適用的藥品相關(guān)指導(dǎo)原則。
三、特殊要求
（一）電子申報資料項目提交要求
申請人應(yīng)按照醫(yī)療器械注冊電子申報系統(tǒng)（eRPS）格式要求準(zhǔn)備相關(guān)申報資料，并在CH3.8（其他資料）提交藥物相關(guān)產(chǎn)品描述、藥物和/或醫(yī)療器械與藥物相互作用、藥物含量/劑量選擇資料。同時在CH3.8項提交相關(guān)研究總結(jié)，若具體研究資料在其他eRPS項目提交，需明確相應(yīng)的eRPS項目編號及文件名稱。如適用，建議其他項目中藥物相關(guān)資料以附件形式提交，資料名稱宜參照以下命名規(guī)則：
圖1 文件命名規(guī)則
舉例：藥物相關(guān)-CH3.7.1 產(chǎn)品穩(wěn)定性-附件1:實時老化研究報告
（二）產(chǎn)品描述
申請人需詳細(xì)描述藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品中藥物名稱、預(yù)期使用目的、首要作用方式、來源及相關(guān)許可文件（如有）。
1.藥物基本信息
申請人需明確產(chǎn)品中藥物的名稱。適用時，提供相關(guān)信息如化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、性狀、純度、含量、劑量（如μg/mm2）、載體類型、與載體的配比、藥物與器械結(jié)合方式等；提供理化性質(zhì)參數(shù)如色澤、pH值、解離常數(shù)（pKa）、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構(gòu)體、熔點、水分、溶解度等；提供穩(wěn)定性信息如對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液態(tài)下的穩(wěn)定性和相互作用的穩(wěn)定性；提供藥物已有的吸收、分布、代謝、消除等信息。如已上市藥物發(fā)生相關(guān)不良事件或召回事件，建議提供相關(guān)信息。
如藥物已獲得我國或生產(chǎn)國（地區(qū)）批準(zhǔn)上市銷售的，應(yīng)提供上市銷售證明性文件。如已有我國或生產(chǎn)國（地區(qū)）批準(zhǔn)上市銷售的藥物，建議優(yōu)先采用，未采用宜說明理由。如原料藥已在某種或某些藥物上市時通過關(guān)聯(lián)審評或進(jìn)行了主文檔備案，建議提交關(guān)聯(lián)/備案信息說明。
2.預(yù)期使用原因
申請人需提供采用藥械組合方式的合理性和必要性分析，如臨床治療需求，分析論述添加藥物成分的受益和新增風(fēng)險，提供相關(guān)支持性資料。如已有可參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，宜提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品信息，說明與其差異并評估影響。如無明確證據(jù)表明適合開發(fā)為藥械組合醫(yī)療器械，不宜采用藥械組合方式。
3.作用方式
作用方式為產(chǎn)品實現(xiàn)預(yù)期治療效果或作用的手段，藥械組合醫(yī)療器械以醫(yī)療器械作用方式為主，藥物在醫(yī)療器械主要作用基礎(chǔ)上發(fā)揮作用。申請人需闡明藥物在醫(yī)療器械中發(fā)揮作用的原理，實現(xiàn)預(yù)期適用范圍的機理和作用的持續(xù)時間，并提供支持性資料。
如作為藥械組合醫(yī)療器械，產(chǎn)生新的作用機理、新的適應(yīng)證、新的目標(biāo)人群、新的使用方法等，申請人需予以說明。
（三）醫(yī)療器械與藥物的相互作用
申請人通過化學(xué)、物理或其他方式等制造藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品時，宜在設(shè)計開發(fā)全過程中考慮醫(yī)療器械和藥物間的潛在相互作用，如器械/藥物性能間的相互增強或削弱。例如藥物洗脫支架的藥物涂層對支架的置入、生物相容性會產(chǎn)生影響；含藥骨水泥的混合聚合過程可能對藥物有效性產(chǎn)生影響。一些藥械組合醫(yī)療器械可能會出現(xiàn)增效作用；一些藥物由于器械能量發(fā)出而降低穩(wěn)定性或活性；一些藥物放射性導(dǎo)致器械材料退化，因此對于藥械組合醫(yī)療器械而言，單獨的器械部分或藥物部分評估可能并不能充分評估產(chǎn)品的安全性和有效性，需進(jìn)一步考慮兩者間的相互潛在作用的影響并提供研究資料。
（四）藥物含量/劑量選擇
申請人需提供藥械組合醫(yī)療器械中藥物的含量/劑量選擇/確定依據(jù)，如需控制藥物釋放的，還需提供配方信息如比例以及配方篩選依據(jù)。當(dāng)參考前代產(chǎn)品或同類產(chǎn)品選擇含量/劑量，需評估產(chǎn)品設(shè)計差異的影響，如釋放速率不同。
（五）化學(xué)和物理性能
申請人需對藥物潛在引入的化學(xué)、物理性能風(fēng)險進(jìn)行研究/評估，如單體或溶劑殘留、添加劑/助劑/催化劑/交聯(lián)劑等殘留、藥物含量、劑量/生物學(xué)活性、純度、雜質(zhì)、藥物釋放特性、涂層完整性、涂層耐久性、微粒等。
藥物若為申請人制備，如合成藥物、生物制品、中藥，申請人可參考藥物相關(guān)藥學(xué)研究指導(dǎo)原則提供資料，若申請人認(rèn)為不必提交藥學(xué)研究指導(dǎo)原則建議的某項或某些資料，應(yīng)標(biāo)明不適用，并提出充分依據(jù)。
（六）生物學(xué)特性
對于藥械組合醫(yī)療器械，參考GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)對終產(chǎn)品開展生物學(xué)評價，必要時開展生物學(xué)試驗，宜考慮藥物成分與試驗系統(tǒng)的兼容性。藥物可能會影響生物學(xué)試驗的結(jié)果，申請人可結(jié)合藥物的作用方式、臨床風(fēng)險/受益論證藥物引入的生物學(xué)風(fēng)險是否可接受。
對于某些藥械組合醫(yī)療器械，由于其中的藥物接觸時間可能不同于器械，所以僅采用一種接觸時間方式評估生物學(xué)風(fēng)險可能是不合理的，如結(jié)合藥物的持續(xù)作用時間、藥物代謝/半衰期等，必要時補充評估藥物引入的長期/持久接觸生物學(xué)風(fēng)險。
一般藥械組合醫(yī)療器械中藥物發(fā)揮局部作用，當(dāng)產(chǎn)品含有某種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于其他用途的藥物時，申請人可結(jié)合藥物安全性資料評價產(chǎn)品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會使已經(jīng)確定的或已經(jīng)了解的安全性、有效性發(fā)生改變。如產(chǎn)品使局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物劑量范圍，則可能還需要進(jìn)一步補充安全性研究，如顱內(nèi)應(yīng)用器械可能導(dǎo)致的局部神經(jīng)毒性等。
對于某些藥械組合醫(yī)療器械，可能需開展其他必要的試驗以評估藥物自身特殊的生物學(xué)風(fēng)險（毒理學(xué)風(fēng)險），如局部毒性試驗、光敏毒性試驗、依賴性試驗、致突變試驗或其他毒理學(xué)試驗。不需額外開展試驗的，可說明理由。
（七）動物試驗研究
申請人可依據(jù)《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。開展動物試驗研究時宜符合《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》中相關(guān)建議。
醫(yī)療器械動物試驗是根據(jù)試驗?zāi)康?，選用符合試驗要求的動物，在預(yù)先設(shè)計研究方案規(guī)定下，進(jìn)行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動物的反應(yīng)過程及結(jié)果，以確認(rèn)醫(yī)療器械對生命活動的作用與影響。通常不需單獨開展試驗研究藥物自身的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)，一般在醫(yī)療器械動物試驗中進(jìn)行合并評價，并可設(shè)定藥物相關(guān)的觀察指標(biāo)，宜可觀察到藥械組合醫(yī)療器械中藥物的有效性，但并不是藥效學(xué)研究。如有相關(guān)臨床文獻(xiàn)等資料，可一并提交論證。
適當(dāng)時，宜對藥械組合醫(yī)療器械中藥物的體內(nèi)外藥物釋放動力學(xué)和體內(nèi)的藥代動力學(xué)開展研究。雖然藥械組合醫(yī)療器械的血藥濃度通常遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于單獨作為藥物使用后的濃度，但局部組織濃度可能會遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥物的血藥濃度，宜特別關(guān)注局部組織濃度變化情況。體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究需考慮多個產(chǎn)品聯(lián)合應(yīng)用的情形如支架重疊使用，宜評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動力學(xué)。
藥械組合醫(yī)療器械中所含藥物具有耐藥性風(fēng)險時，宜考慮耐藥性對產(chǎn)品有效性及公眾健康的影響。
（八）穩(wěn)定性研究
適當(dāng)時，申請人可參考《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究資料，對于組合產(chǎn)品中藥物相關(guān)的穩(wěn)定性，建議參考藥品相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行穩(wěn)定性研究。
（九）產(chǎn)品技術(shù)要求
申請人需在技術(shù)要求中明確藥物的名稱、含量/劑量、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式，宜根據(jù)藥物的作用方式制定藥物適用的指標(biāo)要求，如藥物定性、藥物含量（生物活性）、體外藥物釋放、藥物與器械結(jié)合牢固度、溶劑殘留等。對于不能進(jìn)行客觀判定的或不屬于成品的功能性、安全性指標(biāo)，不需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定。
（十）生產(chǎn)制造信息
申請人宜根據(jù)藥物及藥物載體的理化特性和藥物與載體的相互作用，選擇合適的藥物及藥物載體，并制定合理的生產(chǎn)工藝，規(guī)定有效的質(zhì)量控制措施及控制指標(biāo)。申請人需在生產(chǎn)制造信息中明確生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵工藝和特殊工藝控制點，宜提供藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究資料，提供加工工藝如滅菌對藥物性能影響的研究資料。由于需對生物制品的生產(chǎn)過程和中間產(chǎn)品進(jìn)行特殊控制，當(dāng)藥械組合醫(yī)療器械中所含藥物為生物制品時，宜參照生物制品相關(guān)導(dǎo)則開展研究。
（十一）其他
如產(chǎn)品中所含藥物為麻醉、精神藥物或放射性藥物，應(yīng)符合我國相關(guān)規(guī)定。
產(chǎn)品說明書中應(yīng)明確所含藥物，并增加藥物過敏等風(fēng)險提示。
四、臨床評價要求
藥械組合醫(yī)療器械的臨床評價應(yīng)遵循組合產(chǎn)品研究和開發(fā)的基本規(guī)律，通過科學(xué)的過程來評估產(chǎn)品臨床療效和潛在風(fēng)險，最終確定產(chǎn)品在預(yù)期用途下的安全性和有效性，并為產(chǎn)品使用說明書的撰寫提供依據(jù)。
器械上添加藥物成分，目的常為改善產(chǎn)品功能或減少與產(chǎn)品使用相關(guān)的不良事件等，建議提交支持資料論證其臨床風(fēng)險/受益。
在進(jìn)行臨床評價前，建議申請人明確組合產(chǎn)品的臨床作用機理、預(yù)期用途、可能帶來的風(fēng)險、可能出現(xiàn)的不良事件等，并在臨床評價時予以充分考慮，如：組合產(chǎn)品的器械部分或藥物部分單獨使用時的適用范圍是否與組合產(chǎn)品的擬申報適用范圍一致、類似或存在較大差異；組合產(chǎn)品是否擴大或超出了其組成部分原單獨使用的適用范圍，或宣稱了更多的臨床受益；對于使用組合產(chǎn)品的患者，組合產(chǎn)品所含藥物部分的給藥途徑、釋放或局部/系統(tǒng)藥物暴露范圍等與藥物單獨使用時相比是否發(fā)生改變，以及其改變可能帶來的新增風(fēng)險。
申請人可參考《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)要求開展組合產(chǎn)品的臨床評價。建議申請人結(jié)合組合產(chǎn)品的風(fēng)險和受益，選擇合理的臨床評價路徑，論證其臨床應(yīng)用的安全有效性。
組合產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計常涉及的主要問題包括樣本量、統(tǒng)計方法、臨床終點、適用范圍/功效宣稱、以及臨床研究數(shù)量（若包含多個試驗）等。在確定樣本量、統(tǒng)計方法、觀察指標(biāo)、臨床終點、評估藥物-器械的相互作用時，建議結(jié)合組合產(chǎn)品的性能特點，論證組合產(chǎn)品臨床研究方案設(shè)計的科學(xué)性和充分性。
五、參考文獻(xiàn)
[1]國家市場監(jiān)督管理總局.藥品注冊管理辦法 [EB],2020.
[2]U.S.Food and Drug Administration. Guidance for Industry and FDA Staff：EarlyDevelopment Considerations for Innovative Combination Products [EB],2006.
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[4]國家藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求[EB],2020.
[5]國家藥品監(jiān)督管理局.生物制品注冊分類及申報資料要求[EB],2020.
[6]原國家食品藥品監(jiān)督管理總局.化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）[EB],2015.
六、起草單位
國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
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附件2
以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中
藥物定性、定量及體外釋放研究
注冊審查指導(dǎo)原則
目前，以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品（本指導(dǎo)原則簡稱為藥械組合醫(yī)療器械）中，藥物與醫(yī)療器械組合形式主要是將藥物與醫(yī)療器械進(jìn)行物理結(jié)合（如混合、涂覆等）或化學(xué)鍵合等。常見的藥械組合醫(yī)療器械有帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導(dǎo)管、含藥避孕套、含藥節(jié)育環(huán)等。
本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請人開展藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料中的藥物定性、定量及體外釋放研究，以滿足技術(shù)審評的基本要求，同時有助于審評機構(gòu)對該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。
本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門及該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批，以及申請人對注冊申報資料的準(zhǔn)備。由于該類產(chǎn)品品種多樣，申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對資料進(jìn)行充實和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)的不斷完善，以及藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)的發(fā)展和提高，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時地調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則涉及的藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品，其中以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品按照醫(yī)療器械有關(guān)要求申報注冊，簡稱藥械組合醫(yī)療器械。
本指導(dǎo)原則適用于藥械組合醫(yī)療器械的藥物定性、定量及體外釋放研究，可為此類產(chǎn)品的研發(fā)、注冊申報、技術(shù)審評等環(huán)節(jié)提供參考。
本指導(dǎo)原則不適用于以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品。
二、研究內(nèi)容
保證藥械組合醫(yī)療器械的安全、有效、質(zhì)量可控是研發(fā)和評價應(yīng)遵循的基本原則。藥械組合醫(yī)療器械中，所含藥物起輔助作用，需整體評估組合產(chǎn)品的新增風(fēng)險和風(fēng)險受益比，充分考慮藥物部分和器械部分的相互作用帶來的影響，考慮藥物部分較其單獨使用時給藥途徑、劑量、預(yù)期作用等可能發(fā)生變化及帶來的影響，因此建議基于藥物和醫(yī)療器械的組合形式及臨床預(yù)期用途，對該類產(chǎn)品進(jìn)行藥物相關(guān)性能的研究，如藥物的定性、定量及體外釋放等。
一般情況下，藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品需進(jìn)行藥物定性、定量研究。對于通過將藥物釋放到預(yù)期部位（如采用緩釋、控釋或其他釋放方式）而發(fā)揮效用的產(chǎn)品，如帶藥物涂層的支架、帶藥球囊擴張導(dǎo)管、含銀敷料等，需進(jìn)行藥物體外釋放研究。對于不通過將藥物釋放到預(yù)期部位而發(fā)揮效用的產(chǎn)品，如通過共價鍵結(jié)合添加肝素的人工血管等，則無需進(jìn)行藥物體外釋放研究，但可通過體外釋放研究評估產(chǎn)品的穩(wěn)定性、涂層牢固度等。
添加有生物活性物質(zhì)的產(chǎn)品，如含生物活性物質(zhì)的骨科器械和含肝素涂層的器械，需根據(jù)其作用機理開展相關(guān)研究，對主要成分進(jìn)行鑒定，可通過含量、活性、效價等形式的研究進(jìn)行定性、定量。
申請人可根據(jù)產(chǎn)品的組合形式、預(yù)期用途、藥物作用方式等參照此原則，選擇合適的研究內(nèi)容。
本指導(dǎo)原則是對藥械組合醫(yī)療器械藥物定性、定量及體外釋放研究的一般要求，對于具體產(chǎn)品，若有專門的指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)，建議參考相應(yīng)的指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)的具體要求。申請人應(yīng)依據(jù)組合產(chǎn)品的具體特性和研究目的對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化，并對在研究過程中評價技術(shù)的設(shè)計、實施及結(jié)果應(yīng)用的科學(xué)性和合理性進(jìn)行充分的闡述。
三、藥物定性、定量、體外釋放及方法學(xué)驗證
（一）藥物定性、定量
藥物定性的目的在于確定被分析物是目標(biāo)物，而非其它物質(zhì)。用于鑒別的分析方法應(yīng)具有較強的專屬性。藥物定量的目的在于準(zhǔn)確測定藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品中所載藥物的量。常用的分析方法包括理化方法及生物學(xué)方法等。
藥物定性、定量分析方法應(yīng)優(yōu)先選用標(biāo)準(zhǔn)方法，如國際標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)等，在使用上述方法之前，可參照中國藥典四部中9099《分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則》、9100《分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則》和9101《分析方法驗證指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則中規(guī)定的方法進(jìn)行方法確認(rèn)或轉(zhuǎn)移，以確保方法的適用性。如果無適用方法，可參照由知名技術(shù)組織或有關(guān)科技文獻(xiàn)或期刊中公布的方法，開發(fā)適宜的新方法并進(jìn)行全面的方法學(xué)驗證。在某些情況下，如原材料的合成工藝改變、分析方法中某些參數(shù)發(fā)生改變?nèi)缟V柱型號、流動相、柱流速等，應(yīng)考慮是否需要對分析方法再次進(jìn)行全面的或部分的驗證，以確保分析方法可行。
對于可以直接在器械上或采用產(chǎn)品原液進(jìn)行藥物定性和定量進(jìn)行試驗的產(chǎn)品，可直接進(jìn)行產(chǎn)品的藥物定性、定量研究；需將藥物從醫(yī)療器械中浸提（洗脫或分離）出來或適當(dāng)稀釋后進(jìn)行試驗的產(chǎn)品，提供浸提液/稀釋液制備及分析方法確定的依據(jù)。
建議申請人根據(jù)藥物性質(zhì)、組合形式、器械材質(zhì)等產(chǎn)品特性，選擇合適的處理方法并論述其適用性。對于需浸提后進(jìn)行分析的產(chǎn)品，浸提液制備及分析方法可參照以下內(nèi)容開展研究。
1.浸提液的制備
選擇終產(chǎn)品進(jìn)行試驗，浸提樣品宜盡可能選取所有含藥部位，如截取含藥組件的部分進(jìn)行浸提，需論述其合理性?？疾煲蛩赝ǔ０ǎ?/p>
（1）浸提溶劑：需考慮藥物的溶解性、穩(wěn)定性等，尤其是具有生物活性的物質(zhì)在浸提液制備過程中應(yīng)避免其活性的改變。
（2）浸提比例：宜使溶液中藥物濃度保持在適宜的范圍內(nèi)。
（3）浸提程度：適用的制備方法應(yīng)確保所含藥物洗脫完全，以達(dá)到極限浸提為原則。
（4）浸提方式：可采取靜置、振蕩、超聲、回流等方式。必要時，可根據(jù)不同分析儀器及方法的要求，對浸提液處理（如離心、過濾等）后進(jìn)行測定。
除此之外，基于分析手段的多樣性，也可先對藥物進(jìn)行衍生、酸解、酶解等處理后，進(jìn)行測定。
2.分析方法
根據(jù)產(chǎn)品中所含藥物的種類及分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、生物活性等，選擇適宜的定性、定量方法。藥物定性一般與定量同時進(jìn)行，常見的分析方法包括高效液相色譜法（HPLC）、紫外-可見分光光度法（UV-Vis）等。如含有紫杉醇、雷帕霉素、鹽酸利多卡因等藥物的醫(yī)療器械，可采用上述兩種方法進(jìn)行分析。
采用高效液相色譜法時，可以通過保留時間（tR）和/或光譜相似度定性。用于定量時，可通過測定峰面積，使用內(nèi)標(biāo)法或外標(biāo)法等進(jìn)行計算。
采用紫外-可見分光光度法時，可以通過特定波長范圍內(nèi)光譜圖、最大吸收波長（λmax）或兩個特定波長處的吸光度比值而定性。用于定量時，可在特定波長處測定吸光度，使用對照品比較法或吸收系數(shù)法等進(jìn)行計算。
除此之外，其他的分析方法也可用于藥物的定性、定量分析，如藥物官能團的特異性反應(yīng)、原子吸收分光光度法（AAS）、電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）、氣相色譜法（GC）、質(zhì)譜法（MS）等，如含銀的醫(yī)療器械，可采用原子吸收分光光度法、電感耦合等離子體發(fā)射光譜法或電感耦合等離子體發(fā)射光譜-質(zhì)譜法進(jìn)行分析。
（二）藥物體外釋放
藥物體外釋放是在適宜的條件下，對藥械組合醫(yī)療器械進(jìn)行的藥物體外釋放速率及釋放量的試驗。其目的是考察藥械組合醫(yī)療器械中藥物在體外的釋放情況及其規(guī)律，對生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行控制，同時也可為動物試驗和臨床評價提供參考。
合理的藥物體外釋放行為是藥械組合醫(yī)療器械質(zhì)量控制的重要指標(biāo)，對于保證產(chǎn)品臨床使用的安全性和有效性具有重要意義。體外釋放試驗宜論證與體內(nèi)釋放試驗的關(guān)聯(lián)性，考慮產(chǎn)品臨床使用情況，也可根據(jù)試驗需求，進(jìn)行加速釋放試驗。
一般情況下，藥物體外釋放試驗通過測定藥械組合醫(yī)療器械在各時間點藥物的釋放率，來表征藥物的體外釋放行為。釋放率可通過釋放到介質(zhì)中藥物的含量和/或釋放試驗后產(chǎn)品上剩余藥物含量計算而得。
在藥物體外釋放試驗中，應(yīng)至少考慮以下因素：
1.試驗樣品
選擇終產(chǎn)品進(jìn)行試驗，宜盡可能選取所有含藥部位，如截取含藥組件的部分進(jìn)行浸提應(yīng)論述其合理性。可適當(dāng)增加測試樣品數(shù)量以降低樣品差異性引起的數(shù)據(jù)偏差。
2.釋放溫度
根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期使用部位，參考各國藥典中相應(yīng)內(nèi)容，選擇合適的溫度。如無特殊要求，通常選擇 37 ℃ ±1 ℃模擬人體正常體溫，32 ℃±1 ℃模擬表皮溫度。
3.釋放介質(zhì)
根據(jù)藥械組合醫(yī)療器械預(yù)期使用部位的生理環(huán)境以及藥物理化性質(zhì)等因素確定釋放介質(zhì)，如生理鹽水、磷酸鹽緩沖液，或添加表面活性劑、有機溶劑、防腐劑、含相關(guān)生物酶的釋放介質(zhì)、血清等。
4.時間點設(shè)置
時間點的設(shè)置需充分考慮產(chǎn)品中藥物在臨床的釋放情況。對于需要在體內(nèi)快速釋放的藥物（如帶藥球囊擴張導(dǎo)管等）可設(shè)置一個時間點考察體外釋放情況。對于需要緩釋的器械（如帶藥物涂層的支架等），建議至少涵蓋藥物釋放的初始階段、中間階段和最后階段。初始階段為藥物釋放的活躍期，用于考察是否存在突釋效應(yīng)；中間階段用于確定釋藥特性；最后階段表現(xiàn)藥物釋放的穩(wěn)定期（又稱平臺期），用于考察藥物釋放是否完全，如冠狀動脈藥物洗脫支架一般要求至少釋放80 %標(biāo)稱藥物含量時達(dá)到平臺期。如果體外釋放預(yù)期為非全部釋放，釋放時間宜考慮能覆蓋藥物洗脫量達(dá)到穩(wěn)定的時間點。
藥物體外釋放試驗中，藥物的測定方法一般與定量方法一致，也可采用其他經(jīng)驗證的方法。如果藥物為避光藥物，應(yīng)關(guān)注藥物的避光要求。
（三）方法學(xué)驗證
方法學(xué)驗證的目的是證明建立的方法適合于相應(yīng)檢測的要求，根據(jù)研究目的，可能需要的驗證指標(biāo)有專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性等。對于含有生物活性物質(zhì)的生物學(xué)測定方法驗證需參照相關(guān)指導(dǎo)原則開展方法學(xué)驗證。
需要說明的是，在方法開發(fā)和驗證過程中，需要考慮基質(zhì)效應(yīng)的影響?；|(zhì)效應(yīng)指的是在對分析物的濃度或質(zhì)量測定過程中，來自樣品中一種或幾種其他化合物的綜合影響。需驗證在采用開發(fā)的方法對藥物進(jìn)行測定時，不會因其他成分的存在而對擬研究藥物造成干擾。
1.??? 專屬性
專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、基質(zhì)等）可能存在下，采用的分析方法能正確鑒定、檢測出被測物的能力。宜采用適宜的方法對專屬性進(jìn)行驗證，并排除其他成分的影響，如色譜方法中，應(yīng)附典型圖譜，標(biāo)明被測物的位置，且分離度符合相應(yīng)要求。
藥物定性、定量、體外釋放研究的測定方法，均應(yīng)考察其專屬性。如專屬性不強，應(yīng)采用一種或多種不同原理的方法予以補充。
2.??? 準(zhǔn)確度
??? 準(zhǔn)確度系指用所建立方法測定的結(jié)果與真實值或參比值接近的程度，通常用回收率來評價。準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的線性范圍內(nèi)試驗。
??? 用于回收率試驗的樣品宜采用不含待測成分的空白樣品，可以采用加標(biāo)回收率試驗。根據(jù)分析目的和樣品的濃度范圍，在以下兩種方法中任選其一：（1）在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度（相當(dāng)于100 %濃度水平）的供試品，用至少6份樣品的測定結(jié)果進(jìn)行評價；（2）設(shè)計3種不同的濃度，覆蓋線性范圍的高、中、低濃度并考慮樣品的濃度范圍，每種濃度分別制備至少3份供試品溶液進(jìn)行測定，計算回收率。
不同分析水平的可接受回收率也不同。樣品中待測成分含量和回收率限度關(guān)系可參考表1。在基質(zhì)復(fù)雜、組分含量較低及多成分等分析中，回收率限度可適當(dāng)放寬。
表1 藥械組合醫(yī)療器械中藥物含量和回收率限度
待測成分含量 | 回收率限度（%） |
1000 μg/mL | 90~108 |
100 μg/ mL | 85~110 |
10 μg/ mL | 80~115 |
1 μg/ mL | 75~120 |
0.01 μg/ mL | 70~125 |
3.???精密度
精密度系指在規(guī)定的測定條件下，同一份均勻供試液，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。
藥物定量測定應(yīng)考察方法的精密度。根據(jù)分析目的和樣品的濃度范圍，在以下兩種方法中任選其一：
（1）在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度（相當(dāng)于100 %濃度水平）的供試品，用至少6份樣品的測定結(jié)果進(jìn)行評價。
（2）設(shè)計3種不同的濃度，覆蓋線性范圍的高、中、低濃度并考慮樣品的濃度范圍，每種濃度分別制備至少3份供試品溶液進(jìn)行測定。精密度的數(shù)據(jù)結(jié)果應(yīng)報告標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對標(biāo)準(zhǔn)偏差或置信區(qū)間。樣品中待測成分含量和精密度可接受范圍可參考表2。在基質(zhì)復(fù)雜、組分含量低于0.01 %及多成分等分析中，精密度限度可適當(dāng)放寬。
表2藥械組合醫(yī)療器械中藥物含量與精密度可接受范圍關(guān)系
待測成分含量 | 重復(fù)性（RSD，%） |
1000 μg/mL | 3 |
100 μg/mL | 4 |
10 μg/mL | 6 |
1 μg/mL | 8 |
0.01 μg/mL | 15 |
4.??? 檢測限
??? 檢測限系指樣品中被測物能被檢測出的最低量。檢測限僅作為定性鑒別的依據(jù)，沒有定量意義。常用的方法如下：
（1）直觀法
用已知濃度的被測物，試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。
（2）信噪比法
適用于能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進(jìn)行比較，確定出能被可靠地檢測出的被測物質(zhì)最低濃度或量。一般以信噪比為3:1或2:1時相應(yīng)濃度確定為檢測限。
（3）基于響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差和標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率法
按照LOD=3.3δ/S公式計算，式中LOD為檢測限、δ為響應(yīng)值的偏差、S為標(biāo)準(zhǔn)曲線的斜率。δ可以通過下列方法測得： = 1 \* GB3 ①測定空白值的標(biāo)準(zhǔn)偏差； = 2 \* GB3 ②采用標(biāo)準(zhǔn)曲線的剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差或是截距的標(biāo)準(zhǔn)偏差。以上計算方法獲得的檢測限數(shù)據(jù)須用含量相近的樣品進(jìn)行驗證。附測定圖譜，說明試驗過程和檢測限結(jié)果。
5.??? 定量限
??? 定量限系指試樣中被測物能被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應(yīng)符合準(zhǔn)確度和精密度的要求。藥物含量測定方法，應(yīng)確定方法的定量限。常用的方法如下：
（1）直觀法
用已知濃度的被測物，試驗出能被可靠地定量測定的最低濃度和量。
（2）信噪比法
適用于能顯示基線噪音的分析方法，即將已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進(jìn)行比較，確定出能被可靠地定量的被測物質(zhì)的最低濃度或量，一般以信噪比為10:1時相應(yīng)濃度確定為定量限。
（3）基于響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差和標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率法
按照LOQ=10δ/S公式計算，式中LOQ為定量限、δ為響應(yīng)值的偏差、S為標(biāo)準(zhǔn)曲線的斜率。δ可以通過下列方法測得： = 1 \* GB3 ①測定空白值的標(biāo)準(zhǔn)偏差； = 2 \* GB3 ②采用標(biāo)準(zhǔn)曲線的剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差或是截距的標(biāo)準(zhǔn)偏差。以上計算方法獲得的定量數(shù)據(jù)須用含量相近的樣品進(jìn)行驗證。附測定圖譜，說明試驗過程和定量結(jié)果，包括準(zhǔn)確度和精密度驗證數(shù)據(jù)。
6.??? 線性
??? 線性系指在設(shè)計的范圍內(nèi)，線性試驗結(jié)果與試驗中被測物濃度直接呈比例關(guān)系的程度，是含量測定的基礎(chǔ)。線性試驗應(yīng)至少包含5個不同濃度水平。以測得的響應(yīng)信號與被測物濃度/含量作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。必要時，響應(yīng)信號可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行線性回歸計算，或采用描述濃度/含量-響應(yīng)關(guān)系的非線性模型。線性數(shù)據(jù)應(yīng)至少列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)、線性圖（或其他數(shù)學(xué)模型）。
7.??? 范圍
??? 范圍系指分析方法能達(dá)到精密度、準(zhǔn)確度和線性要求時的高低限濃度或量的區(qū)間。范圍根據(jù)分析方法的具體應(yīng)用及其線性、準(zhǔn)確度、精密度結(jié)果和要求確定。
選擇的方法應(yīng)保證待測藥物濃度在其線性范圍內(nèi)，必要時可對浸提液進(jìn)行稀釋或濃縮。
8.??? 耐用性
耐用性系指在測定條件有小的變動時，測定結(jié)果不受影響的承受程度。如果測試條件要求苛刻，則應(yīng)在方法中寫明，并注明可以接受變動的范圍。
9.??? 系統(tǒng)適用性
適用時，還應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)適用性考察。如高效液相色譜法的適用性試驗通常包括理論塔板數(shù)、分離度、靈敏度、拖尾因子、重復(fù)性等。
四、報告內(nèi)容
研究報告一般包括試驗論述、試驗方案、試驗報告。其中，試驗論述應(yīng)說明產(chǎn)品基本信息（材料組成、人體接觸途徑及接觸時間等）及藥物基本信息、試驗樣品選擇依據(jù)；浸提條件描述及其選擇依據(jù)（如適用）；測定方法來源、適用性論述或測定方法驗證報告。試驗方案應(yīng)包括浸提液制備（如適用）及測試方法、數(shù)據(jù)分析方案。試驗報告應(yīng)報告詳細(xì)的測試方法（包括設(shè)備及試劑來源、樣品制備步驟，必要時附圖）、測試結(jié)果、數(shù)據(jù)處理、結(jié)論及典型性圖譜等。
五、參考文獻(xiàn)
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[6]ASTM F2394 - 07(2017) Standard Guide for Measuring Securement of BalloonExpandable Vascular Stent Mounted on Delivery System [S]
[7]《中國藥典》2020版 四部（國家藥典委員會）
[8]《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認(rèn)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第78號）[Z].2019.
[9]Guidelines for Single Laboratory Validation ofChemical Methods for Dietary Supplements and Botanicals（AOAC）
[10]Validation of Analytical Procedures：Text and Methodology Q2（ICH Harmonised Tripartite Guideline）
[11] GB/T 27417-2017《合格評定 化學(xué)分析方法確認(rèn)和驗證指南》[S].
六、起草單位
國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
信息來源：NMPA
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